Диабеттік ретинопатия қант диабетінің жиі кездесетін микроваскулярлық асқынуларының бірі болып табылады, ол ерте мүгедектікке әкелуі мүмкін. Ретинопатияның негізгі себебі – жұмыс істейтін халықтың көру қабілетінің төмендеуіне әкелетін торлы қабықтағы қан айналымының бұзылуы. Диабеттік ретинопатияның клиникаға дейінгі модельдерінде перициттер пайдалы әсерлердің кең спектрін көрсетеді. Диабеттік ретинопатияны емдеудегі перспективалы тәсіл дің жасушаларының бірегей қасиеттеріне ие перициттерді – микрокапиллярлық жасушаларды пайдалану болып табылады. Бұл зерттеу диабеттік ретинопатия моделінде май тінінің перициттерінің иммуномодуляциялық және регенеративті қасиеттерін белсендіруге және зерттеуге бағытталған. Перициттердің емдік қасиеттерін белсендіру үшін қабынуға қарсы факторлар (TNF-α, IL-1β, IL-6, ICAM-1) қолданылатын болады, олардың өндірісі диабеттік ретинопатияның дамуы кезінде торлы қабықтың жасушаларында артады. Зерттеу нәтижесінде диабеттік ретинопатия моделінде май тінінің перициттерінің емдік әлеуетін арттыру үшін иммуномодуляциялық және регенеративті қасиеттерін белсендірудің оңтайлы әдісі анықталады.

Өзектілігі

Қант диабеті – қандағы глюкозаның жоғары деңгейі және гликемиялық бақылау бұзылған метаболикалық бұзылулардың үлкен тобын біріктіретін эндокриндік ауру. Диабеттік ретинопатия (ДР) қант диабетінің ең жиі кездесетін микроваскулярлық асқынуы болып табылады және бүкіл әлем бойынша еңбекке қабілетті халықтың көру қабілетінің жоғалуының негізгі себебі болып қала береді. 2020 жылы қант диабетімен ауыратын науқастар арасында ДР жаһандық таралуы 22,27%-ға жетті, оның 6,17%-ы көру қабілетіне қауіп төндіретін жағдайлар болды. Қазіргі уақытта қант диабеті нейрондарға, қан тамырларына және ретинальды глияға зақым келтіретіні белгілі, дегенмен қазіргі заманғы клиникалық патология микроваскулярлық зақымдануларға негізделген. Зерттеулер көрсеткендей, ДР дамуы кезінде барлық негізгі торлы жасушалар түрлері, соның ішінде эндотелий жасушалары, нейрондар, микроглия, астроциттер және Мюллер жасушалары өзгереді. ДР негізгі симптомы тамыр-жүйке жүйесінің дисфункциясы болып табылады. Ауру дамып келе жатқанда, капиллярлар бірте-бірте өз функцияларын орындауды тоқтатады, бұл тордың ишемиясы мен гипоксиясына әкеледі. Лазерлік фотокоагуляция, кортикостероидтар, витреоретинальды хирургия және анти-VEGF инъекциялары сияқты заманауи емдеу әдістерінің көпшілігі көз торының айтарлықтай зақымдануымен сипатталатын аурудың кеш кезеңдеріне арналған. Қазіргі уақытта ДР-ның ерте сатысынан көру қабілетіне қауіп төндіретін сатысына дейін дамуын болдырмау үшін өте шектеулі емдік нұсқалар бар.

ДР емдеуге арналған регенеративті терапияның әлеуеті қазіргі уақытта көптеген зерттеушілермен зерттелуде. ДР клиникаға дейінгі модельдерде дің жасушаларының әртүрлі түрлері, соның ішінде эмбриондық немесе индукцияланған плюрипотентті дің жасушалары, гемопоэтикалық дің жасушалары, эндотелийдің ізашар жасушалары және мезенхималық дің жасушалары (МДЖ) сыналған. МДЖ жасушалардың регенеративті терапиясында ең белсенді зерттелген жасуша түрлерінің бірі болып табылады және сүйек кемігі, май тіндері, шеткергі және кіндік қаны сияқты әртүрлі көздерден оқшаулануы мүмкін. МДЖ өсу факторларының кең спектрін шығарады және олардың негізгі әсер ету механизмі тіндердің қалпына келуіне ықпал ететін паракриндік және трофикалық механизмдер болып табылады. МДЖ-ның емдік әсері емдік әсерлердің кең ауқымын көрсететін клиникаға дейінгі модельдерде зерттелген. Оттегімен индукцияланған ретинопатияның тінтуір моделінде сүйек кемігінен алынған МДЖ-ның интравитреальді инъекциясы қан тамырлары аймағын және неоваскуляризацияны азайту арқылы пайдалы әсерлерін көрсетті. Май тінінен алынған мезенхималық стромалық/тің жасушалардың түрі майлы тің жасушалары белгілі культура жағдайында перициттік сипаттарды көрсетеді және α-тегіс бұлшықет актинін (α-SMA), PDGFR және NG2 қоса алғанда, олардың маркерлерін экспрессиялайды. Оттегімен индукцияланған ретинопатияның тінтуір үлгісіндегі адамның май тінінен алынған стромальды жасушаларының интравитреальді инъекциясы тамырлардың қайта өсуіне ықпал етті және тордың микротамырларымен интеграциялануы және перициттер сияқты локализациялануы мүмкін болды. Перициттер эндотелий жасушаларын қолдайтыны және микроциркуляция деңгейінде тамыр қабырғасын тұрақтандыруда маңызды рөл атқаратыны белгілі. Түрлі ауруларда IL-1β, IL-17, IFN-γ және TNF-α сияқты қабыну цитокиндерінің әсерінен МДЖ белсенді болады, осылайша MHC I/II класын, костимуляциялық молекулаларды ынталандырады, бұл пролиферативті белсенділіктің жоғарылауына, тірі қалуына және иммуномодуляциялық және иммундық жасушалардың иммундық күшінің жоғарылауына әкеледі. Қант диабетімен ауыратын науқастардың көзінде жоғары концентрацияларда TNF-α, IL-1β, IL-6 және жасушааралық адгезия молекуласы 1 (ICAM-1) сияқты қабыну маркерлері анықталды. Бұл зерттеуде перициттердің иммуномодуляциялық қасиеттерін белсендіру үшін осы факторларды (TNF-α, IL-1β, IL-6, ICAM-1) пайдалану жоспарлануда. Перициттердің иммуномодуляциялық функциялары және белсендірілген перициттердің емдік әсері диабеттік ретинопатия моделінде алғаш рет зерттелетін болады.

Жобаның мақсаты

Диабеттік ретинопатия моделінде адамның май тінінің белсендірілген перициттерінің иммуномодуляциялық қасиеттерін және олардың емдік потенциалын зерттеу.

Күтілетін нәтижелер

Бұл жобаның негізгі нәтижесі диабеттік ретинопатияны тиімдірек емдеу үшін цитокиндермен белсендіру арқылы перициттердің емдік әлеуетін арттырудың жаңа стратегиясын әзірлеу болады. Жобаны сәтті жүзеге асыру болашақта диабеттік ретинопатия терапиясының тиімділігін арттыруға ғана емес, сонымен қатар Қазақстанда диабеттік ретинопатияны емдеу үшін белсендірілген перициттердің экзосомаларына негізделген жасушасыз терапияны қолданудың әдістемелік негіздерін құруға мүмкіндік береді. Алынған нәтижелер алдағы уақытта ұсынылатын медициналық қызметтердің деңгейін арттыруға және диабеттік ретинопатиямен ауыратын науқастардың өмір сүру сапасын жақсартуға байланысты жоғары әлеуметтік-экономикалық нәтиже береді деп күтілуде.

Жоба нәтижелерінің мақсатты тұтынушылары диабеттік ретинопатияны емдеудің жаңа тәсілдерін қажет ететін мамандандырылған ауруханалар мен ғылыми медициналық орталықтар болады.

Жоба жетекшісі

Исабекова Асель Саниярбековна, 6D060700 «Биология» мамандығы бойынша PhD. Жоба жетекшісінің осы салада 15 жылдық үлкен тәжірибесі бар. Хирш индексі – 6 (ResearcherID – AAV-6961-2020; Scopus ID – 55820794800; ORCIDID – 0000-0002-8844-2510).

Зерттеу тобының мүшелері

– Ескендирова Сауле Зиядиновна, ветеринария ғылымдарының кандидаты, қауымдастырылған профессор. Хирш индексі – 6. (ResearcherID – O-2344-2017; Scopus ID – 55438123400; ORCIDID – 0000-0002-9570-7433).

– Сәрсенова Мәдина Арыстанқызы, PhD. Хирш индексі – 6. (ResearcherID – DOJ-2648-2022; Scopus ID – 57204107549; ORCIDID – 0000-0003-1529-8471).

– Жубанова Гульсамал Саматовна, ғылым магистрі. Хирш индексі – 1. (ResearcherID – HNG-3585-2023; Scopus ID – 57996720700; ORCIDID – 0000-0002-5476-1150).

– Кумашева Венера Тулегеновна, ғылым магистрі. Хирш индексі – 1. (ResearcherID – FEX-7730-2022; Scopus ID – 57218821643; ORCIDID – 0000-0001-9240-6291).

– Шахатбаев Мирас Есетұлы, ғылым бакалавры. (ORCID – 0009-0000-7486-5267).

Жоба тақырыбы бойынша жарияланымдар мен қорғау құжаттары

1. Issabekova A., Zhumabekova M., Zhunussova M., Ogay V. The crosstalk between dendritic cells, cytokine-induced killer cells and cancer cells from a perspective of combination therapy // Russian Open Medical Journal. (1 Цитирование, CiteScore 0.8, Q4, Percentile 36) 2021. Vol. 10. Issue 2. e0209.
2. Ogay V., Sekenova A., Li Y., Issabekova A., Saparov A. The Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Atherosclerosis. Current Stem Cell Research & Therapy (CiteScore 5.1, IF 2.614, Percentile 72, Q2), 2021, 16, 897-913.
3. Sarsenova M., Issabekova A., Abisheva S., Rutskaya-Moroshan K., Ogay V., Saparov A. Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy for Rheumatoid Arthritis. Int. J. Mol. Sci (CiteScore 6.0, Percentile 62, IF 5.9, Q1). 2021, 22(21), 11592;
4. Issabekova, Assel; Zhunussova, Madina; Zhumabekova, Marzhan; Bari, Assyl; Adilbayeva, Altynai; Ogay, Vyacheslav. Comparable Analysis of Mature Antigen-Loaded Dendritic Cells Preparation Methods for Cytokine-induced Killer Cells Activation in vitro. Journal of Applied Biotechnology Reports Volume 9, Issue 2, Pages 596 – 602June 2022 (CiteScore 1,8 Percentile 28.
5. Sarsenova M, Raimagambetov Y, Issabekova A, Karzhauov M, Kudaibergen G, Akhmetkarimova Z, Batpen A, Ramankulov Y, Ogay V. Regeneration of Osteochondral Defects by Combined Delivery of Synovium-Derived Mesenchymal Stem Cells, TGF-β1 and BMP-4 in Heparin-Conjugated Fibrin Hydrogel. Polymers (Basel). 2022 Dec 7;14(24):5343. doi: 10.3390/polym14245343. PMID: 36559710; PMCID: PMC9780905. (CiteScore 6.6 Percentile 76).
6. Sekenova, A.; Li, Y.; Issabekova, A.; Saparov, A.; Ogay, V. TNF-α Preconditioning Improves the Therapeutic Efficacy of Mesenchymal Stem Cells in an Experimental Model of Atherosclerosis. Cells 2023, 12, 2262. https://doi.org/10.3390/cells12182262 (CiteScore 9.0, Percentile 84).
7. Issabekova, A.; Kudaibergen, G.; Sekenova, A.; Dairov, A.; Sarsenova, M.; Mukhlis, S.; Temirzhan, A.; Baidarbekov, M.; Eskendirova, S.; Ogay, V. The Therapeutic Potential of Pericytes in Bone Tissue Regeneration. Biomedicines 2024, 12, 21. https://doi.org/10.3390/biomedicines12010021 (CiteScore 3.7; IF 4.7 / Q1)
8. Barshevskaya L., Sotnikov D., Zherdev A., Khassenov B., Baltin K. , Eskendirova S. , Mukanov K. , and Dzantiev B. Triple Immunochromatographic System for Simultaneous Serodiagnosis of Bovine Brucellosis, Tuberculosis and Leukemia //  Biosensors. – 2019. – V. 9(4). – P.115. IF 5,5 / Q1
9. Turgimbayeva A., Abeldenov S.,  Sarina N., Khassenov B., Eskendirova S.  Obtaining Specific Hybridomas for Ki-67 Protein Immunodetection // Indonesian Biomedical Journal. –  2021. – V. 13(3). – P. 261-270. IF 0,45 / Q4
10. Ескендирова С.З., Сарина Н.И., Абельденов С.К., Тургимбаева А.М., Хасенов Б.Б. Штамм гибридных культивируемых клеток животных Mus Musculus L. – продуцент моноклональных антител к биомаркеру клеточной пролиферации Ki 67 // Патент РК № 35390 от 06.10.2020 г.
11. Kang H.K., Sarsenova M., Kim D.H., Kim M.S., Lee J.Y., Sung E.A., Kook M.G., Kang S.K. Establishing a 3D In Vitro Hepatic Model Mimicking Physiologically Relevant to In Vivo State // Cells. – 2021. – V. 10(5). – P. 1268. IF 6,0 / Q1
12. Kim Y., Zharkinbekov Z., Sarsenova M., Yeltay G., Saparov A. Recent Advances in Gene Therapy for Cardiac Tissue Regeneration // International Journal of Molecular Sciences. – 2021. – V. 22(17). – P. 9206. IF 5,6 / Q1
13. Sarsenova M., Kim Y., Raziyeva K., Kazybay B., Ogay V., Saparov A. Recent Advances to Enhance the Immunomodulatory Potential of Mesenchymal Stem Cells // Frontiers in Immunology. – 2022. – No. 13. – P. 1010399. IF 7,3 / Q1
14. Kang HK., Kim DJ., Kim MS., Kim DH., Lee JY., Sung EA., Sarsenova M., Park SC., Hong BH., Kang KS. Improved Hepatoblast Differentiation of Human Pluripotent Stem Cells by Coffee Bean Derived Graphene Quantum Dots // 2D Materials. – 2022. – V. 9(3). – P. 035012. IF 5,4 / Q1

Қол жеткізілген нәтижелер

2024 жыл

Капиллярлар мен микротамырлардың қабырғаларында орналасқан адамның май тінінің перициттері оқшауланған және сипатталған. Ағындық цитометриялық талдауға сәйкес перициттерде CD73+, CD105+, α-SMA+, CD45- фенотипі бар. Жасушалардың дифференциация потенциалын зерттеу перициттердің адипоциттерге, остеобласттарға және миоциттерге дифференциялануға қабілетті екендігін көрсетті. Перициттердің иммуномодуляциялық функциялары зерттеліп, диабеттік ретинопатия кезінде олардың қасиеттерін күшейтетін негізгі факторлар анықталды.