Өзектілігі

Мидың артериовенозды ақаулары (АВМ) балалар мен ересектердегі геморрагиялық инсульттің негізгі себебі болып табылады, бұл көбінесе еңбекке жарамды жаста немесе өлімде ауыр мүгедектікке әкеледі. Магниттік-резонанстық және компьютерлік томография сияқты диагностиканың жоғары шешуші әдістері пайда болғанға дейін, сонымен қатар көп томдық технологиялардың дамуы, мидың АВМ тек туа біткен деп есептелді. Қазір мидың АВМ тұқым қуалайтын және споралық формаларға бөлінеді, олардың 95% – ы спорадикалық және АВМ-нің шамамен 3% – ы тұқым қуалайды. Бүгінгі таңда мидың АВМ түзілу механизмі толық түсінілмеген. Бұл жоба ерте сипатталмаған мутациялар мен гендер туралы қосымша ақпарат алуға бағытталған , бұл аурудың дамуының патогенетикалық механизмдерін түсінуді кеңейтуге мүмкіндік береді.

Мультиомдық талдау-бір пациенттен қан мен зақымдану тінінің жаңа буынының (экзомаларының) реттілігі, сондай-ақ РНҚ секвенциясы аурудың механизмін қосымша зерттеу мақсатында мидың АВМ ықтимал ұрық және соматикалық мутацияларын анықтауға және бүкіл транскриптом деңгейіндегі гендік өзгерістерді анықтауға мүмкіндік береді.

Кейіннен мидың АВМ түзілу механизмін зерттеу жаңа емдеу әдістерін әзірлеуге, аурудың даму болжамдарын бағалауға, тәуекел топтарын оқшаулауға ықпал етеді.

Ұсынылған жоба іргелі болып табылады. Жоба зерттеудің заманауи молекулалық-генетикалық әдістерін пайдаланудың арқасында Қазақстан Республикасының ғылыми-техникалық дамуына ықпал ететін болады. Аннотацияланған геномдық деректермен жұмыс істеу дағдылары Қазақстанның молекулярлық генетика және переснализацияланған медицина саласындағы ғылыми қызметкерлерінің, бірінші кезекте жобаға тартылатын жас ғалымдардың біліктілігін арттырады.

Жобаның мақсаты

Жобаның мақсаты – мидың АВМ дамуын тудыратын жаңа және сирек кездесетін ұрық және соматикалық мутацияларды анықтау; РНҚ секвенциясы негізінде церебральды АВМ прогрессиясына қатысатын негізгі гендер мен биологиялық жолдарды анықтау.

Күтілетін нәтижелер

Осы жобаны іске асыру нәтижесінде функционалдық маңыздылығы бойынша Гендер жиынтығы айқындалады және аурудың патогенезіне тартылған ықтимал сигналдық және биологиялық жолдарға талдау жүргізіледі. Осылайша , ерте сипатталмаған мутациялар мен гендер туралы қосымша ақпарат алынады, бұл аурудың дамуының патогенетикалық механизмдерін түсінуді кеңейтеді, бұл өз кезегінде нәтижелерді диагностикалау құралы ретінде пайдалануға мүмкіндік береді. жекелендірілген медицина салаларында (қауіп топтарын анықтау) және мидың АВМ жыртылуы мен қан кетудің алдын алу мақсатында мақсатты терапияны дамытуға ықпал етеді.

Жоба жетекшісі

Елена Витальевна Жолдыбаева, PhD докторы, доцент, Хирш индексі (h-индекс) – 9. Популяциялық генетика және геномдық зерттеулер, көп факторлы аурулардың болжамы мен тәуекелдерін бағалау үшін генетикалық маркерлерді іздеу саласындағы маман.

Зерттеу тобының мүшелері

1. Кулмамбетова Гульмира Нигметжановна, PhD – (h-индекс – 3)
2. Нуриманов Чингиз Сагдатович, PhD-докторант – ( h-индекс -1)
3. Менлибаева Қарашаш Кайратқызы  – ( h-индекс -2)
4. Бекбаева Аяжан – ( h-индекс -1 )
5. Қурентай Ботакөз Амандосқызы
6. Гусмаулемова Алуа Дәурен қызы

Жоба басшысының және зерттеу тобы мүшелерінің жарияланымдары мен қорғау құжаттары

1. Aitkulova A, Mukhtarova K, Zholdybayeva E, Medetov Y, Dzhamantayeva B, Kassymbek K, Utupov T, Akhmetollayev I, Akshulakov S, Kulmambetova G, Ramankulov Y.   Activated leukocyte cell adhesion molecule/cluster of differentiation 166 rs10933819 (G>A) variant is associated with familial intracranial aneurysms. //  Biomed Rep.-2022.- Vol 7, №17(2). P.65. IF- 2.039.Q2. Индекс цитирования – 0. CiteScore -3.9, Процентиль -60. DOI 10.3892/br.2022.1548
2.  Mukhtarova K, Zholdybayeva E, Kairov U, Akhmetollayev I, Nurimanov C, Kulmirzayev M, Makhambetov Y, Ramankulov Y.  Whole-Exome Sequencing Reveals Pathogenic SIRT1 Variant in Brain Arteriovenous Malformation: A Case Report. //Genes (Basel).-2022.- Vol.13(10).-P.1689.  IF- 4,144.Q2 Индекс цитирования – 0. CiteScore -5.0, Процентиль -55.DOI10.3390/genes13101689.
3. Mukhtarova K, Zholdybayeva E, Utupov T, Ramankulov Y. Associations of Reported Genetic Risk Loci with Sporadic Brain Arteriovenous Malformations: Meta-analysis. // J Mol Neurosci.-2022 . F- 3.078.Q3. Индекс цитирования – 0. CiteScore -5.2, Процентиль -36.DOI: 10.1007/s12031-022-02073-z.
4. Zholdybayeva EV, Medetov YZ, Aitkulova AM, Makhambetov YT, Akshulakov SK, Kaliyev AB, Talzhanov YA, Kulmambetova GN, Iskakova AN, Ramankulov YM. Genetic Risk Factors for Intracranial Aneurysm in the Kazakh Population.//J Mol Neurosci.- 2018.- Vol.66(1).- P.135-145. IF- 3.078.Q3.  Индекс цитирования  -14.CiteScore -5.2, Процентиль -36. DOI: 10.1007/s12031-018-1134-y.
5. Kaiyrzhanov R, Aitkulova A, Shashkin C, Zharkinbekova N, Rizig M, Zholdybayeva E, Jarmukhanov Z, Akhmetzhanov V, Kaishibayeva G, Khaibullin T, Karimova A, Akshulakov S, Bralov A, Kissamedenov N, Seidinova Z, Taskinbayeva A, Muratbaikyzy A, Houlden H. LRRK2 Mutations and Asian Disease-Associated Variants in the First Parkinson’s Disease Cohort from Kazakhstan. // Parkinsons Dis.-2020.- Vol.-19, 2020:2763838. IF- 2.704. Q3. Индекс цитирования  -4.CiteScore-3.500, Процентиль-63. DOI: 10.1155/2020/2763838.
6. Zholdybayeva EV, Talzhanov YA, Aitkulova AM, Tarlykov PV, Kulmambetova GN, Iskakova AN, Dzholdasbekova AU, Visternichan OA, Taizhanova DZh, Ramanculov YM. Genetic risk factors for restenosis after percutaneous coronary intervention in Kazakh population. . Hum Genomics. – 2016 Jun 8; 10(1):15.   IF – 4,639. Q2. Индекс цитирования  – 5.  CiteScore-5.3, Процентиль – 64. DOI 10.1186/s40246-016-0077-z.
7.  Айткулова А.М., Кулмамбетова Г.Н., Джамантаева Б.Д., Жолдыбаева Е.В. Генетические факторы риска развития семейных форм интракраниальных аневризм головного мозга. Обзор литературы // Наука и здравоохранение. – 2021. – Т. 23, № 5. – С. 185-193. DOI: 10.34689/SH.2021.23.5.020. (https://newjournal.ssmu.kz/publication/451/2021-5-185-193/10.34689/SH.2021.23.5.020?PAGEN_2=8). Impact Factor – 0,277.
8. Dana Taizhanova, Nazira Bazarova , Elena Zholdybayeva , Akerke Kalimbetova Association of gene polymorphism at atrial fibrillation: A literature review // J CLIN MED KAZ, 2021, Volume 18, Issue 1, pp. 19-22. https://doi.org/10.23950/jcmk/9666

Патенттер және басқа да қорғау құжаттары туралы мәліметтер

1. Патент № 33654 Способ диагностики риска развития интракраниальных аневризм в казахской популяции Айткулова А.М, Жолдыбаева Е.В, Медетов. Е.Ж.. Джамантаева Б.Д., Махамбетов Е.Т., Акшулаков С.К  патентообладатель  Акционерное общество “Национальный центр нейрохирургии. опубл  31.05.2019, Бюл. №22
2. Патент №28630 Республики Казахстан. Экспресс-метод подбора доз Варфарина на основе полимеразной цепной реакции в реальном времени / Искакова А.Н., Романова А.А., Мухамедьяров Д.А., Ахметоллаев И.А., Куламетов Ж.А., Жолдыбаева Е.В., Момыналиев К.Т; патентообладатель  Национальный центр биотехнологии/General Genetics. опубл. 16.06.2014, Бюл. № 6
3. Патент №30963 Республики Казахстан. Способ диагностики риска развития рестеноза в казахской популяции после стентирования коронарных артерий / Тарлыков П.В., Айткулова А.М., Искакова А.Н., Тайжанова Д.Ж., Жолдыбаева Е.В., Раманкулов Е.М.; патентообладатель  Национальный центр биотехнологии. опубл. 15.03.2016, Бюл. № 3.
4.  Патент № 32272 Определение типа метаболизма при терапии Клопидогрелем Жолдыбаева Е.В, Ахметоллаев И.А; Куламетов Ж.А., Раманкулов Е.М., Романова А.А., Искакова А.Н., Калимкулова М.С, патентообладатель  Национальный центр биотехнологии. опубл  31.07.2017, Бюл. №14
5. Патент № 32425 Экспресс-метод подбора доз Омепразола на основе полимеразной цепной реакции в режиме реального времени Раманкулов Е.М., Жолдыбаева Е.В, Калимкулова М.С, Нугманова Р.Е., Ахметоллаев И.А; Романова А.А., Искакова А.Н., патентообладатель  Национальный центр биотехнологии. опубл  16.10.2017 , Бюл. №19

Қол жеткізілген нәтижелер

Мидың АВМ (тін және қан) эксперименттік үлгісін қалыптастыру басталды. Қосу критерийлеріне сәйкес келетін төрт пациент таңдалды. АВМ бар пациенттерден алынған веноздық қан мен тін үлгілерін Ұлттық нейрохирургия орталығының базасында осы жобаның қатысушылары болып табылатын нейрохирург-дәрігерлер тікелей жинайды. Операция кезінде бас тіні жиналды (АВМ кесу). АВМ пациенттерінен жиналған қан мен тін үлгілерінен одан әрі NGS секвенциясы үшін ДНҚ мен РНҚ оқшауланған. АВМ және ми тінімен ауыратын науқастардан жиналған веноздық қан үлгілерінен NGS секвенирлеуін жалғастыру үшін өндірушінің нұсқауларына сәйкес коммерциялық жинақты пайдалана отырып, ДНҚ мен РНҚ оқшауланды. ДНҚ-ның сандық талдауы nanodrop 1000 (Thermo Fisher) спектрофотометрінің көмегімен жүргізілді. ДНҚ/РНҚ концентрациясын дәлірек анықтау үшін Qubit 2.0 флуорометрі қолданылды, өйткені нуклеин қышқылдары кейіннен толық экзомалық реттілік пен транскрипциялық талдау үшін қолданылады. Алты үлгі үшін (қан мен тін) Macrogene (Корея) негізінде толық экзомдық реттілік жүргізілді. Қазіргі уақытта биоинформатикалық талдау жүргізілуде. Транскрипциялық талдау жүргізу үшін Масгодепе компаниясына жіберу үшін РНҚ үлгілері дайындалды

2024 жыл

Ағымдағы 2024 жылы мидың АВМ ( қан және тін) диагнозы тексерілген пациенттерден іріктеме жасалды. Жиналған үлгілерден ДНҚ/РНҚ оқшауланған, сонымен қатар сандық сипаттамалары бар нуклеин қышқылдарының мұрағаттық жинақтары жасалған. Үлгілердің толық экзомдық реттілігі жүргізілді (14 Үлгі). Алынған мәліметтерге биоинформатикалық талдау жүргізілді. Биоинформатикалық талдау нәтижесінде зерттелетін үлгілерде мидың АВМ патогенезіне әсер етуі мүмкін шамамен 3-6 кандидат гендер анықталды. Гендердегі таңдалған кандидаттық генетикалық нұсқалар Сэнгер секвенциясы арқылы ДНҚ арқылы тексерілді. Бір пациенттен АВМ зардап шеккен қан мен тін үлгілерінің РНҚ секвенирлеуі жүргізілді (18 Үлгі).бір үлгіге орташа 8,51 ГБ деректер шығысы бар DNBSEQ платформасын пайдалану. Үлгіні салыстыру геномының орташа теңестіру коэффициенті 97,68% құрады, бұл рұқсат етілген Гендер жиынтығының орташа теңестірілуі 53,76% құрады; барлығы шамамен 123252 анықталды. Алынған деректерді талдау DR бағдарламасы арқылы жүргізілді.Tom systems support (https://www.bgi.com/global/service/dr-tom). Транскриптом деректерін тексеру үшін бес DEG кездейсоқ таңдалды. Валидация sybr green I флуоресцентті бояғышты қолдана отырып, нақты уақыттағы ПТР (qRT-PCR) сандық талдау әдісімен жүргізілді.

Опубликованные работы по гранту в 2024 году

 Нуриманов Ч.С., Менлибаева К.К, Махамбетов Е.Т, Жолдыбаева Е.В Interventional Treatment and Stroke Rates in Unruptured Brain Arteriovenous Malformations in the Post-ARUBA Era Impact of ARUBA Trial on Current Practice. Наука и Здравоохранение.-2024.-том №26 (2), с.113-120

Kymbat Mukhtarova , Chingiz Nurimanov , Elena Zholdybayeva* , Yerbol Makhambetov and Serik Akshulakov Associations of Brain Arteriovenous Malformation-Related Factors with Epileptic Seizure Presentations. – Diagnosticsю- 2024.-№14(11), 1077; https://doi.org/10.3390/diagnostics14111077