Среди полифенольных соединений растительного происхождения и гетероциклических соединений, полученных путем направленного синтеза, обладающих высокой антиоксидантной активностью, присутствуют субстанции с выраженным потенциалом цитопротекторного действия. Установление цитопротекторной активности у соединения с антиоксидантной активностью, при наличии приемлемого уровня безопасности, может стать основой создания биологически активной пищевой добавки (БАД) для вспомогательной терапии заболеваний, сопровождающихся оксидативным стрессом и цитолизом.
Предварительно, в ходе выполнения скрининговых работ, авторами проекта была установлена высокая антиоксидантная активность для концентрата полифенолов винограда Каберне Совиньон казахстанской селекции и синтетических гетероциклических соединений на основе 3-аминопиридин-2(lH)-она. В настоящем проекте планируется установить, есть ли у данных антиоксидантов цитопротекторная активность и определить степень её выраженности.
Серьезные возраст-ассоциированные патологии, такие как рак, старение и воспаление, сопровождаются повреждением биологических мембран, что вызывает гиперпродукцию активных форм свободных радикалов, приводящую к перекисному окислению липидов. Окислительный стресс также играет важную роль в патогенезе других дегенеративных состояний, таких как аутоиммунные и воспалительные заболевания (например, ишемия и ревматоидный артрит), рак, сахарный диабет и атеросклероз.
Вышеописанные положения относительно роли окислительного стресса в патогенезе хронических возраст-ассоциированных болезней послужили теоретическим обоснованием попыток использования для профилактики и лечения различных природных и синтетических антиоксидантов.
Логично предполагать, что связывание свободных радикалов может предупреждать или уменьшать повреждения биологических мембран и тем самым оказывать цитопротекторное действие. Цитопротекторный эффект предположительно может тормозить развитие возраст-ассоциированных заболеваний, связанных с оксидативным стрессом.
Основная гипотеза проекта сводиться к предположению, что среди обладающих антиоксидантной активностью растительных полифенольных экстрактов и/или среди гетероциклических производных, полученных путем направленного синтеза и также обладающих относительно высокой антиоксидантной активностью, можно обнаружить субстанции с выраженным цитопротекторным эффектом.
Определить наличие цитопротекторного потенциала у биологически активных соединений с ранее установленной высокой антиоксидантной активностью.
В ходе реализации проекта впервые планируется получить оценку цитопротекторного потенциала оригинальных субстанций (экстракт полифенолов винограда и синтетическое гетероциклическое соединение) с высокой антиоксидантной активностью.
Доказательство наличия у соединения/соединений цитопротекторного потенциала и приемлемого уровня безопасности позволит начать разработку БАД для коррекции патологических состояний, сопровождающихся оксидативным стрессом, возраст-ассоциированных заболеваний, в первую очередь.
Распространение результатов работы по проекту предполагается провести путём публикации основных результатов в отечественных и зарубежных научных журналах, выступлений на научных конференциях.
Социально-экономический эффект заключается в возможности создания новых средств или биологически активных добавок для фармакологической коррекции возраст-ассоциированной патологии, что положительным образом скажется на общем развитии биомедицинской науки в Казахстане.
Наиболее перспективные антиоксиданты будут рекомендованы для углубленных фармакологических испытаний с целью дальнейшего их внедрения в практическую медицину. В качестве целевых потребителей полученных результатов можно указать систему здравоохранения, в частности область фармакотерапии, поскольку эти результаты могут быть использованы при разработке новых лекарственных средств и биологически активных добавок.
Гуляев Александр Евгеньевич, профессор, доктор медицинских наук, Web of Science ResearcherID AAR-7030-2020, Scopus AuthorID 57188714393
Серғазы Шыңғыс Дәулетханұлы, PhD в области фармакологии, Author ID в Scopus https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=57053283300, Researcher ID Web of Science http://www.researcherid.com/rid/AAR-6438-2020, ORCID ID https://orcid.org/0000-0002-6030-620X
2021 год
Определена способность концентрата полифенолов винограда инактивировать свободный хромоген-радикал 2,2-дифенил-1-пикрилгидразилом (DPPH) и 2,2’-азинобис(3-этилбензотиазолин-6-сульфоновой кислоты) (катион-радикал ABTS+). Для концентрата полифенолов винограда «тролоксовый эквивалент антиоксидантной эффективности» – TEAC (Trolox Equivalent Antioxidant Capacity), определяющий количество тролокса в ммоль/л (мМ), которое «тушит» ABTS•+ с той же эффективностью, как и 1 мМ анализируемого соединения, составил 5,27±0,04 ммоль/л.
Из 12 новых производных 3-аминопиридин-2(lH)-она в ABTS тесте и DPPH тесте впервые установлена выраженная антирадикальная активность у двух производных КИП-96, КИП-138 и бис-биарилгидразона KAO-20.
На культуре клеток в отношении концентрата полифенолов винограда установлено отсутствии цитотоксичности и некоторое увеличение жизнеспособность клеток, что можно расценивать как проявление цитопротекторного эффекта концентрата полифенолов винограда.
При инкубации клеток с соединениями КИП-96, KИП-138 и КАО-20 выявлена способность этих соединений повышать жизнеспособность клеток линии MCF-7. Эти результаты дают нам основания предполагать наличие цитопротекторного потенциала у ряда производных 3-аминопиридин-2(lH)-она и и бис-биарилгидразона.
Проведенное исследование цитопротекторной способности концентрата полифенолов винограда (разведение 1:10; 1:100) и производных 3-аминопиридин-2(lH)-она (KИП-96 и KИП-138), бис-биарилгидразона КАО-20 в МТТ-тесте на клеточной культуре in vitro в условиях генерируемого оксидативного стресса, вызванного введением в тест-систему перекиси водорода подтвердило наличие у исследуемых субстанций высокого протекторного действия.
Еще одним свидетельством наличия у полифенолов винограда и производных 3-аминопиридин-2(lH)-она (KИП-96 и KИП-138) и бис-биарилгидразона (КАО-20) является установленное нами защитное в отношении жизнеспособности клеток при введении в инкубационную систему цитостатика доксорубицин. Исследуемые соединения препятствуют реализации цитотоксического действия доксорубицина и позволяют не снижаться жизнеспособности клеток в экстремальной ситуации.
Для избранных субстанций (концентрат полифенолов красного сорта винограда Каберне Совиньон казахстанской селекции в виде БАД «Qaynar» и производное 3-аминопиридин-2(lH)-она (КИП-138) проведено стандартное токсикологическое исследование безопасности. Установлена низкая токсичность данной субстанции и высокая степень безопасности для человека.
Stalinskaya,AL; Shulgau,ZT; Sergazy, SD; Gulyaev, AE; Turdybekov,DM; Turdybekov, KM ; Kulakov, IV. Synthesis, Structure, and Biological Activity of N-p-(Dimethylamino)-N ‘-(p-dimethylaminobenzylidene)-N,N »-diphenylbenzohydrazonohydrazide // RUSSIAN JOURNAL OF GENERAL CHEMISTRY. – 2022. Vol. 92. Issue.2. P.147-153 .DOI10.1134/S1070363222020025