AP09058121 Поиск средств фармакологической коррекции синдрома повышенной вязкости крови, ассоциированного с эндокринной патологией

В клинических ситуациях, ассоциированных с эндокринной патологией, таких как сахарный диабет, метаболический синдром, менопауза, наблюдаются активация оксидативного стресса и гемореологические расстройства, приводящие к формированию синдрома гипервязкости крови, возрастает агрегация и снижается деформируемость эритроцитов, отмечается значительный рост сердечно-сосудистых заболеваний.

Сведения о возможности предотвращать негативное влияние липидной пероксидации на реологические функции эритроцитов с помощью антиоксидантов побудили нас к поиску перспективных гемореологических препаратов среди природных антиоксидантов – полифенолсодержащих экстрактов и гетероциклических соединений с антиоксидантными свойствами.

Актуальность

Значимость изучения возможности фармакологического воздействия на синдром повышенной вязкости крови при патологических процессах в организме и поиск эффективных средств его коррекции не вызывает сомнения. Корригирующая терапия реологических свойств крови должна быть многокомпонентной и направленной на различные звенья патологического процесса, приводящего к повышению вязкости (макрореологический, клеточный, микрореологический).

Несмотря на высокую потребность, гемореологические препараты на фармацев-тическом рынке представлены весьма скромно. Отечественных лекарственных препаратов, обладающих гемореологической активностью нет. Данные литературы о фармакологической коррекции синдрома повышенной вязкости крови немногочисленны, как и спектр средств, влияющих на реологию. Известные средства с гемореологической активностью (пентоксифиллин, тиклопедин, танакан) оказывают влияние лишь на отдельные компоненты синдрома повышенной вязкости крови или недостаточно снижают тяжесть его проявления. Вместе с тем существует перспектива применения средств, способных предотвращать или существенно уменьшать патологические сдвиги гемореологических параметров.

С учетом сведений об антиоксидантной активности полифенолов и некоторых азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений (например, препарат мексидол с 3-гидроксипиридиновой основой, дигидрокверцетин и т.д.) представляется перспективным исследовать гемореологические свойства полифенолсодержащих экстрактов ряда растений и индивидуальных соединений (полусинтетических полифенолов и гетероциклических соединений) на экспериментальных моделях ассоциированных с гипервязкостью крови и окислительным стрессом – сахарный диабет, метаболический синдром, недостаточность половых гормонов.

Разработка и внедрение результатов проекта позволит улучшить качество жизни и снизить риски развития сосудистых проявлений у пациентов с сахарным диабетом, метаболическим синдромом, у женщин в постменопаузе. Результаты реализации проекта позволят разработать новые подходы в лечении и профилактике указанных заболеваний. В конечном итоге применение гемореологических средств повысит эффективность лечения заболеваний, течение которых осложняет синдром повышенной вязкости крови.

Цель

Изучить влияние полифенолсодержащих субстанций и гетероциклических соединений на реологические свойства крови in vitro, ex vivo, а также in vivo в условиях экспериментальной гипервязкости крови, ассоциированной с эндокринной патологией – экспериментальный сахарный диабет, метаболический синдром, недостаточность половых гормонов.

Ожидаемые результаты

В ходе реализации проекта будут получены данные о гемореологических свойствах полифенолсодержащих экстрактов и индивидуальных соединений на экспериментальных моделях ассоциированных с гипервязкостью крови и окислительным стрессом – сахарный диабет, метаболический синдром, недостаточность половых гормонов.

Будут обнаружены новые средства фармакологической коррекции синдрома повышенной вязкости крови, эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса, ассоциированных с гормональной патологией.

Результаты реализации проекта позволят разработать новые подходы в лечении и профилактике указанных заболеваний. Применение гемореологических средств повысит эффективность лечения заболеваний, течение которых осложняет синдром гипервязкости крови. На основе соединений, обладающих набольшей эффективностью, возможна разработка новых оригинальных лекарственных средств и БАД для фармакологической коррекции синдрома гипервязкости крови.

Социально-экономический эффект заключается в возможности создания новых средств фармакологической коррекции синдрома повышенной вязкости крови, эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса, ассоциированных с гормональной патологией, что положительным образом скажется на общем развитии биомедицинской науки в Казахстане.

Наиболее перспективные соединения будут рекомендованы для углубленных фармакологических испытаний с целью дальнейшего их внедрения в практическую медицину. В качестве целевых потребителей полученных результатов можно указать систему здравоохранения, в частности область фармакотерапии, поскольку эти результаты могут быть использованы при разработке новых лекарственных средств и биологически активных добавок.

Руководитель проекта

Шульгау Зарина Токтамысовна, кандидат медицинских наук, Author ID в Scopus https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=25651954000, Researcher ID Web of Science http://www.researcherid.com/rid/L-1400-2015, ORCID ID https://orcid.org/0000-0001- 8148-0816

Члены исследовательской группы

Харитонова Маргарита Алексеевна, специалист в области биологии и биохимии, младший научный сотрудник лаборатории токсикологии и фармакологии НЦБ. Имеет опыт работы с лабораторными животными (мыши, морские свинки, кролики), владеет биохимическими и иммунологическими методами исследования. Ответственна за дозирование исследуемых субстанций, определение зависимостей доза-эффект, проведение биохимических исследований биоматериала.

Толмачева Ольга Владимировна, ветеринарный врач. Ответственна за надлежащее содержание лабораторных животных в виварии, организацию работы с лабораторными животными, контроль за манипуляции с лабораторными животными, эвтаназия лабораторных животных.

Серғазы Шыңғыс Дәулетханұлы, PhD в области фармакологии, Author ID в Scopus https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=57053283300, Researcher ID Web of Science http://www.researcherid.com/rid/AAR-6438-2020, ORCID ID https://orcid.org/0000-0002-6030-620X

Жуликеева Айгерим Манарбековна, бакалавр биотехнологии, магистр биотехнологии, младший научный сотрудник лаборатории токсикологии и фармакологии НЦБ.

Публикации и охранные документы по теме проекта:

Oleshchuk A.L.; Shulgau Z.T.; Seilkhanov T.M.; Vasilchenko A.S.; Talipov S.A.; Kulakov I.V. Synthesis and Biological Activity of 4-(Pyridin-3-yl)-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoic Acid Derivatives // Synlett. – 2020. – Vol. 31. – P. 165-170. IF (2018)=2,418 (Q1) DOI: 10.1055/s-0037-1610738
Kulakov I.V., Palamarchuk I.V., Shulgau Z.T., Seilkhanov T.M., Gatilov Yu.V., Fisyuk A.S. Synthesis, structure and biological activity 3- (arylmethyl) aminopyridine-2 (1H) -ones and 1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin2(3H)-ones // Journal of Molecular Structure. – 2018. – Vol. 1166. – P. 262–269. IF (2017)=2,011 (Q3) DOI: https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2018.04.036
Shulgau Z., Sergazy Sh., Krivoruchko T., Kenzhebayeva N., Sagindykova B., Gulyayev A. Osteoprotective properties of RNA-containing drug Osteochondrin S on the model of insufficiency of sex hormones in rats // Int. J. Morphol. – 2017. – Vol. 35 (4). – P. 1233-1238. IF (2017)=0,336 (Q3) DOI: 10.4067/S0717-95022017000401233
Oleshchuk A.L., Karbainova A.A., Krivoruchko T.N., Shulgau Z.T., Seilkhanov T.M., Kulakov I.V. Synthesis and biological activity of 3,5-diacetyl-2,6-dimethylpyridine derivatives // Chemistry of Heterocyclic Compounds 2019, 55(1), 47–51. IF (2017)=1,201 (Q3) DOI 10.1007/s10593-019-02417-5
Belova E.A., Tritek V.S., Shul’gau Z.T., Gulyaev A.E., Kovalenko L.V., Botirov E.Kh. Phenolic compounds from berries of three Vaccinium species // Chemistry of Natural Compounds. – 2016. – Vol. 52, № 2. – P. 329-330. IF (2015) = 0.47 (Q3) doi: 10.1007/s10600-016-1633-4.
Berikkhanova K., Omarbaev R., Gulyayev A., Shulgau Z., Ibrasheva D., Adilgozhina G., Sergazy S., Zhumadilov Z., Askarova S. Red blood cell ghosts as promising drug carriers to target wound infections // Medical Engineering and Physics. – Vol. 38(9). – 2016. – P. 877-884. IF (2015) = 1.619 (Q2) doi:10.1016/j.medengphy.2016.02.014. Epub 2016 Apr 6.
Nurkenov O.A., Fazylov S.D., Issayeva A.Zh., Seilkhanov T.M., Zhivotova T.S., Shulgau Z.T., Kozhina Zh.M. Complexes of inclusion of functionally-substituted hydrasons of isonicothic acid with cyclodextrines and their antiradical activity // News of the National Academy of Sciences of the Republic of Kazakhstan, Series chemistry and technology, Volume 6, Number 432 (2018), 57–66. https://doi.org/10.32014/2018.2518-1491.27
Shulgau, V. Tritek, D. Ibrasheva, T. Nurgozhin, A. Gulyayev. Potential of the antidiabetic drug containing bioflavonoid quercetin // Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology. – 2014. – Vol. 115 (Suppl. 1). – P. 244–245. IF (2015) =3.097
Plotnikova A.M., Shulgau Z.T., Plotnikova T.M., Aliev O.I., Borovskaya T.G. Hyperviscosity syndrome in ovariectomized rats // Bull Exp Biol Med. 2008 Jul;146(1):92-95. IF (2010) = 0.279
Plotnikova A.M., Shulgau Z.T., Plotnikova T.M., Aliev O.I., Kulesh N.I., Mischenko N.P., Fedoreyev S.A. Antithrombogenic and antiplatelet activities of extract from Maackia amyrensis wood // Bull Exp Biol Med. 2009 Feb;147(2):204-207. IF (2010) = 0.279
Плотникова А.М., Плотникова Т.М., Шульгау З.Т., Федореев С.А., Кулеш Н.И., Мищенко Н.П., Василевская Н.А., Имбс Т.И., Глебко Л.И. Средство, обладающее гемореологической и антитромбоцитарной активностью // Пат. РФ № 2342944.
Шульгау З.Т., Гуляев А.Е., Серғазы Ш.Д., Дудикова Г.Н., Нургожин Т.С., Рязанов В.В., Кадыров Ж.Н. Жидкий безспиртовой пищевой концентрат полифенолов из винограда красных сортов // Патент РК на изобретение № 33342.
Kayukova L.A., Uzakova А.B., Baitursunova G.P., Dusembaeva G.Т., Shulgau Z.Т., Gulyayev A.Ye., Sergazy Sh.D. Inhibition of α-amylase and α-glucosidase by new b-aminopropionamidoxime derivatives // Pharmaceutical Chemistry Journal, Vol. 53, No. 2, May, 2019. IF (2017)= 0,679 (Q3) DOI: https://doi.org/10.30906/0023-1134-2019-53-2-37-41
Nurgozhin T., Sergazy S.H., Adilgozhina G., Gulyayev A., Shulgau Z., Abuova G., Tritek V., Saparov A. Hepato- and Nephroprotective Effects of the Polyphenol Concentrate From Cabernet Sauvignon Grape Varieties Cultivated in Kazakhstan in the Experimental Model Of CCL4-Induced Toxicity // International Journal of Toxicological and Pharmacological Research. – 2017. – 9(3). – P. 179-188. IF (2015)=0,49 (Scopus)
Kulakov I.V., Matsukevich M.V., Shulgau Z.T., Sergazy Sh., Seilkhanov T.M., Puzari A., Fisyuk A.S. Synthesis and antiradical activity of 4-aryl(hetaryl)-substituted 3-aminopyridin-2(1Н)-ones // Chemistry of Heterocyclic Compounds. – 2015. – 51(11/12). – P. 991–996. IF (2015) = 0.815 https://doi.org/10.1007/s10593-016-1809-7
Каюкова Л.А.; Пралиев К.Д.; Дюсембаева Г.Т.; Гуляев А.Е.; Шульгау З.Т.; Сергазы Ш.Д.; Нургожин Т.С. Применение гидрохлорида О-пара- толуоил-β-(морфолин-1-ил)пропиоамидоксима в качестве противодиабетического средства // Патент РК на изобретение № 32421.
Шульгау З.Т., Сергазы Ш.Д., Криворучко Т.Н., Сагиндыкова Б.А., Гуляев А.Е. Определение гепатопротекторных свойств РНК-препарата RN-13 на модели острого тетрахлорметанового гепатита в эксперименте // Georgian Medical News. – 2017. – № 4 (265). – С. 86–91. DOI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28574392 PMID: 28574392 IF (2015)=0,13
Шульгау З.Т., Криворучко Т.Н., Жуликеева А.М., Сергазы Ш.Д., Гуляев А.Е., Кулаков И.В. Актуальность поиска новых субстанций с психотропной активностью среди дериватов пиридина // Вестник СурГУ. Медицина. – 2018. – № 3 (37). – С. 86-90.
Шульгау З.Т., Жуликеева А.М., Сергазы Ш.Д., Сегизбаева Г.Ж., Гуляев А.Е. Цитопротекторный потенциал экстрактов клюквы, брусники, черники.// Международный научный журнал №18 (308)/2020, ООО «Издательство молодой ученый», 2020. г. Казань. С. 208-212.
Бокебаев Ж.Т., Кукиев И.С., Криворучко Т.Н., Серғазы Ш.Д., Шульгау З.Т., Толмачева О.В., Абуова Г.Т., Жаугашева С.К., Гуляев А.Е. Модифицированный гель на основе рекомбинантного ангиогенина человека: оценка по критериям антимикробного, противовоспалительного и ранозаживляющего эффектов // Eurasian Journal of Applied Biotechnology. – 2017. – № 1. – С. 32–37.
Шульгау З.Т., Серғазы Ш.Д., Федотовских Г.В., Криворучко Т.Н., Толмачева О.В., Сагиндыкова Б.А., Кенжебаева Н.Н., Жаугашева С.К., Гуляев А.Е. Кардиопротекторные свойства РНК-препарата RN-13 на модели доксорубициновой кардиомиопатии // Медицина и экология. – 2017. – № 4 (85). – С. 94–99.
Шульгау З.Т., Криворучко Т.Н., Толмачева О.В., Сергазы Ш.Д., Сагиндыкова Б.А., Гуляев А.Е. Исследование мутагенного потенциала РНК-содержащего препарата RN-13 в тесте Эймса // Вестник СурГУ. Медицина. – 2017. – № 4 (34). – С. 67-71.
Шульгау З.Т., Сергазы Ш.Д., Криворучко Т.Н., Жуликеева А.М., Толмачева О.В., Федотовских Г.В., Гуляев А.Е. Нефропротекторные свойства РНК-содержащего препарата RN-13 при индуцированной доксорубицином нефротоксичности у крыс // Фундаментальные и прикладные проблемы здоровьесбережения человека на Севере: сборник материалов III Всероссийской научно-практической конференции, Сургут, 20–21 октября 2018 г. / Сургут, гос. ун-т, Медицинский институт. – Сургут, 2018. – С. 101-106.

Достигнутые результаты

2021 г.

Получены данные о гемореологических эффектах полифенолсодержащих субстанций и гетероциклических соединений на модели гипервязкости крови in vitro. Проведен скрининг на модели гипервязкости крови in vitro для 24 гетероциклических соединений, среди которых 7 соединений проявили гемореологическую активность. Проведен скрининг на модели гипервязкости крови in vitro для пяти полифенолсодержащих субстанций – концентрата полифенолов винограда, концентрата голубики, концентрата черники, концентрата клюквы и концентрата брусники. Ярко выраженную гемореологическую активность в условиях скрининга на модели синдрома повышенной вязкости крови in vitro проявили концентрат полифенолов винограда, концентрат голубики, концентрат черники и концентрат клюквы. Проведены исследования гемореологической активности в условиях ex vivo среди наиболее эффективных полифенолсодержащих субстанций – концентрат полифенолов винограда, концентрат голубики, концентрат черники, концентрат клюквы, концентрат брусники. Наиболее выраженную гемореологическую активность в условиях ex vivo проявили концентрат полифенолов винограда, концентрат голубики, концентрат черники.

2022 г.

Исследована гемореологическая активность фармакологических субстанций для пяти полифенолсодержащих субстанций – концентрата полифенолов винограда, концентрата голубики, концентрата черники, концентрата клюквы и концентрата брусники – в условиях in vivo на модели экспериментального сахарного диабета, вызванного стрептозотоцином. Модель экспериментального сахарного диабета у крыс сопровождалась формированием синдрома повышенной вязкости крови. Для всех полифенолсодержащих субстанций обнаружены гемореологические эффекты, то есть полифенолсодержащие экстракты обладают способностью снижать гипервязкость крови на модели экспериментального сахарного диабета у крыс при курсовом введении.

Публикации и охранные документы

Palamarchuk I.V., Shulgau Z.T., Sergazy Sh.D., Zhulikeeva A.M., Gatilov Yu.V., Kulakov I.V. Synthesis, Structure, and Hemorheological Activity of Pentasubstituted Cyclohexanol // Russian Journal of General Chemistry, 2021, Vol. 91, No. 12, pp. 1–7. IF: 0.868, Q4. DOI: 10.1134/S107036322112015X