Генетические факторы риска играют важную роль в патогенезе наследственных субарахноидальных кровоизлияний, которые  в случае семейных форм развиваются в более раннем возрасте. Однако молекулярные механизмы развития заболевания остаются изученными не до конца. Идея проекта заключается в изучении генов-кандидатов вовлеченных в развитие субарахноидальных кровоизлияний семейных форм  на основе анализа  данных полноэкзомного секвенирования, что в последующем позволит  полученные результаты использовать в персонализированной медицине, для раннего выявления пациентов относящихся к группе риска.

Актуальность

Субарахноидальные кровоизлияния — это особый вид острого нарушения мозгового кровообращения, различают спорадические и семейные формы. Главной проблемой субарахноидальных кровоизлияний является сложность ранней диагностики, ввиду бессимптомного течения заболевания с внезапным проявлением. Несвоевременное лечение приводит к тяжелым последствиям как инвалидизация и летальный исход. Этим обусловлена большая медицинская и социальная значимость данной проблемы. С развитием подходов превентивной и персонализированной медицины, стало возможным проводить раннюю диагностику по генетическим маркерам, обуславливающим этиологию заболеваний. Генетические маркеры являются важным диагностическим инструментом для досимптоматической диагностики, позволяющие выявлять пациентов входящих в группу риска, также устанавливать генетические профили больных и проводить индивидуальное лечение, специфически компенсируя функцию, затронутую генетическим дефектом. Используя знания о взаимодействии аллельных вариантов со средовыми факторами можно разрабатывать индивидуальные рекомендации по изменению стиля жизни, что позволит минимизировать риск заболевания.

Цель проекта

Цель проекта заключается в выявлении генов-кандидатов (генетических вариаций), вовлеченных в развитие субарахноидальных кровоизлияний (семейные формы)  на основе анализа данных полноэкзомного секвенирования.

Ожидаемые результаты

Полученные данные пополнят базы данных о возможных генах-кандидатах и  клинически значимых полиморфизмах, обуславливающие риск развития СAK в семейных формах. Полученные результаты  в ходе выполнения проекта в последующем могут быть использованы в практической медицине при медико-генетическом консультировании и при ранней доклинической диагностике спонтанных субарахноидальных кровоизлияниях. Будут определены маркеры досимптомной диагностики, что позволит проводить у пациентов активное профилактическое лечение, своевременно начать адекватную симптоматическую терапию.

Руководитель проекта

— Кулмамбетова Гульмира Нигметжановна —  руководитель проекта,  PhD, Индекс Хирша (h-index) – 3

Члены исследовательской группы:

— Айткулова Акбота Маратовна -PhD-докторант КазНУ им. аль-Фараби, Индекс Хирша (h-index) — 4

 Публикации по теме проекта 

1. Zholdybayeva EV, Talzhanov YA, Aitkulova AM, Tarlykov PV,Kulmambetova GN, Iskakova AN, Dzholdasbekova AU, Visternichan OA, Taizhanova DZh, Ramanculov YM. 2016 Jun 8;10(1):15. Hum Genomics. Genetic risk factors for restenosis after percutaneous coronary intervention in Kazakh population. DOI: 1186/s40246-016-0077-z.
2. ZholdybayevaEV, Medetov YZ, Aitkulova AM, Makhambetov YT, Akshulakov SK, Kaliyev AB, Talzhanov YA, Kulmambetova GN, Iskakova AN, Ramankulov YM. Genetic Risk Factors for Intracranial Aneurysm in the Kazakh Population.//J Mol Neurosci. 2018 Sep;66(1):135-145. doi: 10.1007/s12031-018-1134-y. Epub 2018 Aug.
3. Kaiyrzhanov R, Rizig M, Aitkulova A, Zharkinbekova N, Shashkin C, Kaishibayeva G, Karimova A, Khaibullin T, Sadykova D, Ganieva M, Rasulova K, Houlden H. Parkinson’s Disease in Central Asian and Transcaucasian Countries: A Review of Epidemiology, Genetics, Clinical Characteristics, and Access to Care.// Parkinsons Dis. 2019 Aug 8;2019:2905739. doi: 10.1155/2019/2905739. eCollection 2019.PMID:31485304 
4. Kaiyrzhanov, R.,Aitkulova, A., Shashkin, C., (…), Muratbaikyzy, A., Houlden, H. LRRK2 Mutations and Asian Disease-Associated Variants in the First Parkinson’s Disease Cohort from Kazakhstan.// Parkinsons Dis. 2020 Feb 19;2020:2763838,  doi: 10.1155/2020/2763838. eCollection 2020.
5. Е.Ж. Медетов, Жолдыбаева, А.М. Айткулова, С.К. Акшулаков, Е.Т. Махамбетов, Е.В. Б.Д. Джамантаева патент на изобретение Республики Казахстан №33654 «Способ диагностики риска развития интаркарниальных аневризм в казхской популяции». Зарегистрирован в Государственном реестре изобретений РК 29.05.2019 г.
6. А.М. Айткулова, Е.В.Жолдыбаева, Е.Ж. Медетов, Е.Т. Махамбетов, Б.Д. Джамантаева, А.С. Акшулаков Анализ ассоциативных связей полиморфизмов генов с риском аневризматических субарахноидальных кровоизлияний в казахской популяции // Астана медициналык журналы, № 2. — 2018. – С.231-240.
7. Е.Ж. Медетов, С.К. Акшулаков, Е.Т. Махамбетов , Е.В. Жолдыбаева, А.М. Айткулова, А.Б. Калиев, Д.Т. Бердибаева, Ж.М. Жолмагамбетова Анализ прогностических факторов при интракраниальных аневризмах в казахской популяции // Журнал «Нейрохирургия и неврология Казахстана», № 3(52). – 2018. – С.3-10.
8. Е.Ж. Медетов, А.М. Айткулова, Е.В. Жолдыбаева, Б. Д. Джамантаева, Е.Т. Махамбетов, М.О. Ахметова, С.К. Акшулаков Оценка генетической предрасположенности в развитии интракраниальных аневризм сосудов головного мозга: Методические рекомендации.– Астана, 2017. – 33 с. ISBN 978-601-305-248-9.
9. Iskakova AN, Romanova AA, Aitkulova AM, Sikhayeva NS, Zholdybayeva EV, Ramanculov EM. Polymorphisms in genes involved in the absorption, distribution, metabolism, and excretion of drugs in the Kazakhs of Kazakhstan.//BMC Genet. 2016 Jan 19;17:23. doi: 10.1186/s12863-016-0329-x.
10. Shtefanov II,  Zhakipbaev KA, Zhagiparov MK,  Makishev AK., Kulmambetova GN Clinical cases of metastatic lesions of inguinal lymph nodes, right testis, in diffuse and intestinal gastric cancers in patients after operative therapy //  Annals of tropical medicine and public health , Volume 18, Issue Special issue, 2019.

Достигнутые результаты 

2020 год 

Проведен бионформатический анализ данных, полученных после полноэкзомного секвенирования  трех образцов (пробанд и два сибса). Образцы от пациенты с подтвержденным САК (семейные формы), то есть из одной семьи.

В ходе проведения биоинформатического анализа и аннотации согласно предикторам и базам данных (SIFT, PolyPhen, CADD, FATHMM, COSMIC, ClinVar и др) были выявлены следующие генетических варианты генов: PLA2G7, HNMT, ABCC6, MSTO1, RNASEL, EDN1, SUMO4 и CCND1. Вышеперечисленные генетические варианты будут в последующем использованы для валидация клинически значимых патогенных полиморфизмов на основе  секвенирования по Сенгеру в группе условно-здоровых лиц. Также будет проведен скрининг выявленных клинически значимых патогенных полиморфизмов (мутаций)  у пациентов  с диагнозом  САК (семейная форма) на основе  секвенирования по Сенгеру.

2021 год 

Проведен бионформатический анализ данных, полученных после полноэкзомного секвенирования  трех образцов (пробанд и два сибса). Образцы от пациентов с подтвержденным САК (семейные формы), то есть из одной семьи. В ходе проведения биоинформатического анализа и аннотации согласно предикторам и базам данных (SIFT, PolyPhen, CADD, FATHMM, COSMIC, ClinVar и др) были выявлены следующие генетических варианты генов: MSTO1, FRZB, HNMT, PLA2G7 и NLRP1 Вышеперечисленные генетические варианты в последующем валидаровали на основе  секвенирования по Сэнгеру  в группе  условно-здоровых лиц (N=145 человек). Также проведен скрининг выявленных клинически значимых патогенных полиморфизмов (мутаций)  у пациентов  с диагнозом  САК (семейная форма) на основе  секвенирования по Сэнгеру (4 человека). Был идентифицирован генетический вариант (c.464 T> A; (p.Leu155His) в гене NLRP1, о котором ранее не сообщалось в казахстанской популяции. NLRP1 c.464 T> A был сегрегирован полностью с определенными фенотипами ИА в исследуемой семье, мутантный аллель отсутствовал в группе условно-здоровых людей.

Публикации и охранные документы

Айткулова А.М., Кулмамбетова Г.Н., Джамантаева Б.Д., Жолдыбаева Е.В. Генетические факторы риска развития семейных форм интракраниальных аневризм головного мозга. Обзор литературы // Наука и Здравоохранение. 2021. 5(Т.23). С. 199-207. doi 10.34689/SH.2021.23.5.022.