Диабетическая ретинопатия является одной из распространенных микрососудистых осложнении сахарного диабета, которая способна привести к ранней инвалидизации. Основной причиной развития ретинопатии служит нарушение кровообращения сетчатки глаза, что обуславливает потерю зрения у трудоспособного населения. В доклинических моделях диабетической ретинопатии перициты демонстрируют широкий спектр полезных эффектов. Перспективным подходом в лечении диабетической ретинопатии является использование перицитов — клеток микрокапилляров, которые обладают уникальными свойствами стволовых клеток. В данном исследовании планируется активация и изучение иммуномодулирующих и регенеративных свойств перицитов жировой ткани на модели диабетической ретинопатии. Для активации терапевтических свойств перицитов будут использованы провоспалительные факторы (TNF-α, IL-1β, IL-6, ICAM-1), продукция которых повышена в клетках сетчатки глаза во время развития диабетической ретинопатии. В результате исследования будет определен оптимальный способ активации иммуномодулирующих и регенеративных свойств перицитов жировой ткани для повышения их терапевтического потенциала на модели диабетической ретинопатии.
Сахарный диабет – эндокринное заболевание, объединяющее большую группу метаболических нарушений, при котором наблюдается высокий уровень глюкозы в кровотоке и нарушение гликемического контроля. Диабетическая ретинопатия (ДР) является наиболее часто встречаемым микрососудистым осложнением сахарного диабета и остается главной причиной потери зрения у населения трудоспособного возраста во всем мире. В 2020 году среди пациентов с сахарным диабетом глобальная распространенность ДР достигла 22,27%, 6,17% из которых составляют случаи, угрожающие потере зрения. На данный момент известно, что диабет вызывает повреждение нейронов, сосудов и глии сетчатки, хотя современная клиническая патология базируется на микрососудистых поражениях. Как показали результаты исследований, все основные типы клеток сетчатки изменяются во время развития ДР, такие как эндотелиальные клетки, нейроны, микроглия, астроциты и клетки Мюллера. Ключевым признаком ДР является дисфункция сосудисто-нервного аппарата. По мере развития заболевания капилляры постепенно перестают выполнять свою функцию, что приводит к ишемии и гипоксии сетчатки. Большинство современных методов лечения, таких как лазерная фотокоагуляция, кортикостероиды, витреоретинальная хирургия и инъекции анти-VEGF, применяются на поздних стадиях заболевания, для которой характерны значительные повреждения сетчатки. В настоящее время доступны крайне ограниченные терапевтические возможности для предотвращения прогрессирования от ранних до угрожающей зрению стадий ДР.
Потенциал регенеративной терапии для лечения ДР в настоящее время изучается многими исследователями. Различные типы стволовых клеток были протестированы на доклинических моделях ДР, включая эмбриональные или индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, гемопоэтические стволовые клетки, эндотелиальные клетки-предшественники и мезенхимальные стволовые клетки (МСК). МСК являются одними из наиболее активно изучаемых типов клеток в клеточной регенеративной терапии и могут быть выделены из различных источников таких, как костный мозг, жировая ткань, периферическая и пуповинная кровь. МСК секретируют широкий спектр факторов роста и их основной механизм действия заключается в паракринных и трофических механизмах, способствующих восстановлению ткани. Терапевтический эффект МСК изучен в доклинических моделях, которые демонстрируют широкий спектр полезных эффектов. На мышиной модели, кислород-индуцированной ретинопатии интравитреально введенные МСК, полученные из костного мозга, показали благоприятные эффекты за счет уменьшения области без сосудов и неоваскуляризации. Показано, что жировые стволовые клетки, тип мезенхимальных стромальных/стволовых клеток, полученных из жировой ткани, при определенных условиях культивирования начинают обладать характеристиками и экспрессируют маркеры перицитов, включая α-актин гладких мышц (α-SMA), PDGFR и NG2. Инъекция стромальных клеток жировой ткани человека в стекловидное тело на мышиной модели кислород-индуцированной ретинопатии способствовали возобновлению роста сосудов и были способны интегрироваться с микроциркуляторной сетью сетчатки и локализоваться подобно перицитам. Как известно, перициты поддерживают эндотелиальные клетки и играют важную роль в стабилизации сосудистой стенки на уровне микроциркуляции. При различных заболеваниях под влиянием провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-17, IFN-γ и TNF-α, МСК становятся активными, тем самым стимулируются MHC класса I/II, костимулирующие молекулы, что приводит к повышенной пролиферативной активности, выживанию, а также усилению иммуномодулирующих и иммуносупрессивных функций клеток. Такие маркеры воспаления как TNF-α, IL-1β, IL-6 и молекула межклеточной адгезии 1 (ICAM-1) были идентифицированы в глазах больных диабетом в высоких концентрациях. В данном исследовании планируется использовать эти факторы (TNF-α, IL-1β, IL-6, ICAM-1) для активации иммуномодулирующих свойств перицитов. Будут впервые изучены иммуномодулирующие функции перицитов и терапевтический эффект активированных перицитов на модели диабетической ретинопатии.
Изучение иммуномодулирующих свойств активированных перицитов жировой ткани человека и их терапевтического потенциала на модели диабетической ретинопатии.
Основным результатом данного проекта будет разработка новой стратегии повышения терапевтического потенциала перицитов с помощью их активации цитокинами для более эффективного лечения диабетической ретинопатии. Успешное выполнение проекта позволит в перспективе не только повысить эффективность терапии диабетической ретинопатии, но и заложит методические основы применения бесклеточной терапии на основе экзосом активированных перицитов для лечения диабетической ретинопатии в Казахстане. Ожидается, что полученные результаты в будущем будут иметь высокий социально-экономический эффект, связанный с повышением уровня оказываемых медицинских услуг и улучшением качества жизни пациентов с диабетической ретинопатии.
Целевыми потребителями результатов проекта будут специализированные больницы и научные медицинские центры, нуждающихся в новых подходах лечения диабетической ретинопатии.
Исабекова Асель Саниярбековна, PhD по специальности – 6D060700 «Биология». Руководитель проекта имеется 15-ти летний обширный опыт работы в предметной области. Индекс Хирша – 6 (ResearcherID – AAV-6961-2020; Scopus ID – 55820794800; ORCIDID – 0000-0002-8844-2510).
— Ескендирова Сауле Зиядиновна, кандидат ветеринарных наук, ассоциированный профессор. Индекс Хирша – 6. (ResearcherID – O-2344-2017; Scopus ID – 55438123400; ORCIDID – 0000-0002-9570-7433).
— Сәрсенова Мәдина Арыстанқызы, PhD. Индекс Хирша – 6. (ResearcherID – DOJ-2648-2022; Scopus ID – 57204107549; ORCIDID – 0000-0003-1529-8471).
— Жубанова Гульсамал Саматовна, магистр наук. Индекс Хирша – 1. (ResearcherID – HNG-3585-2023; Scopus ID – 57996720700; ORCIDID – 0000-0002-5476-1150).
— Кумашева Венера Тулегеновна, магистр наук. Индекс Хирша – 1. (ResearcherID – FEX-7730-2022; Scopus ID – 57218821643; ORCIDID – 0000-0001-9240-6291).
— Шахатбаев Мирас Есетұлы, бакалавр наук. (ORCID – 0009-0000-7486-5267).
2024 г.
Выделены и охарактеризованы перициты жировой ткани человека, которые располагаются в стенках капиллярах и микрососудов. Согласно анализу проточной цитометрии перициты обладают фенотипом CD73+, CD105+, α-SMA+, CD45-. Изучение дифференцировочного потенциала клеток показало, что перициты способны дифференцироваться в адипоциты, остеобласты и миоциты. Были изучены иммуномодулирующие функции перицитов и выявлены ключевые факторы, которые усиливают их свойства при диабетической ретинопатии.