Актуальность

Недостаточная эффективность и безопасность существующих лекарственных препаратов, стандартно использующихся в терапии сахарного диабета второго типа, глобально выражается в отсутствии снижения показателя смертности пациентов от сахарного диабета и его осложнений. Это обстоятельство является побудительным мотивом для поиска новых лекарственных средств.

Основная гипотеза проекта: в ряду производных тиомочевины и тиазолидина на основе 3-аминопиридонов (синтез которых разработан нами ранее) могут присутствовать субстанции, обладающие значимым противодиабетическим потенциалом. Противодиабетический потенциал предполагается оценить в тестах in vivo и in vitro, которые позволят получить объективное представление о наличии или отсутствии терапевтического потенциала у новых соединений.

Цель

Синтезировать новые тиомочевины на основе 3-аминопиридонов и их тиазолидиновых (тиадиазольных и др.) производных и оценить их противодиабетическую эффективность и безопасность в тестах in vitro и in vivo.

Ожидаемые результаты

В ходе реализации проекта планируется получить новые ранее не описанные тиомочевинные производные на основе 3-аминопиридонов с предположительной противодиабетической активностью. Будет изучена возможная внутримолекулярная циклизация полученных производных тиомочевины на основе 3-аминопиридонов в производные 1,3-тиазолидинов, 1,3,4-тиадиазола и других серосодержащих циклов. Полученные производные на основе 3-аминопиридонов будут изучены на противодиабетическую активность в тестах in vitro (по степени ингибирования исследуемыми соединениями α-амилазной и α-глюкозидазной активности) и in vivo (на модели экспериментального стрептозотоцинового сахарного диабета).

Социально-экономический эффект заключается в возможности создания новых средств или биологически активных добавок для фармакологической коррекции диабета, что положительным образом скажется на общем развитии биомедицинской науки в Казахстане.

По результатам исследований будут опубликованы публикации в рецензируемых научных изданиях, индексируемых в Science Citation Index Expanded базы Web of Science и (или) имеющих соответствующий процентиль по CiteScore в базе Scopus в количестве, соответствующем одному из требований пункта 7 подпункта 1 Конкурсной документации на грантовое финансирование по научным и (или) научно-техническим проектам на 2022-2024 годы, для отраслей в области медицины и здравоохранения, для прикладных исследований.

Руководитель проекта

Шульгау Зарина Токтамысовна, кандидат медицинских наук в области фармакологии, заведующий лабораторией токсикологии и фармакологии Национального центра биотехнологии (Нур-Султан). Специалист в области фармакологических и токсикологических исследований фармакологически активных веществ. Шульгау З.Т. автор 27 статей с импакт-фактором, 10 патентов, индекс Хирша равен 8 по данным Web of Science и Scopus, Researcher ID L-1400-2015, ORCID 0000-0001-8148-0816, Scopus Author ID 25651954000. Область научных интересов – исследование эффективности и безопасности фармакологически активных субстанций, экспериментальная фармакология веществ природного происхождения, биоскрининг.

Члены исследовательской группы

– Кулаков Иван Вячеславович, доктор химических наук, доцент, профессор кафедры органической и экологической химии Института химии ТюмГУ. Область научных интересов – тонкий органический синтез синтетических гетероциклов, мультикомпонентные реакции, «зеленая химия», внутримолекулярная циклизация бифункциональных соединений. По результатам научной работы опубликовано более 250 научных печатных работ (из них 86 статей опубликованы в зарубежных рецензируемых изданиях, индексируемых в Web of Science или Scopus (индекс Хирша h-index: 10), в том числе 4 монографии (в соавторстве), 3 патента РК, 2 патента РФ. В Проекте отвечает за синтез новых тиомочевинных производных на основе 3-аминопиридонов, изучение их циклизации в серосодержащие гетероциклы.

– Серғазы Шыңғыс Дәулетханұлы, закончил Дублинский технологический институт (Дублин, Ирландия) по специальности биомолекулярные науки, PhD в области фармакологии. PhD по специальности фармакология, старший научный сотрудник. Области научных интересов: экспериментальная и клиническая фармакология, скрининг биологически активных субстанций. Основные научные приоритеты: биологически активных добавки, разработка геропротекторных веществ. За последние 4 года являлся ответственным исполнителем 6 проектов и исполнителем в 2 проектах. Является автором 22 научных публикаций, из них 16 в журналах с импакт-фактором, индекс Хирша (Scopus) – 4. Researcher ID AAR-6438-2020 ORCID 0000-0002-6030-620X Scopus Author ID 57053283300. В Проекте отвечает за испытания новых тиомочевинных производных на основе 3-аминопиридонов, изучение их противодиабетической активности и безопасности.

– Даутов Әділет Ерланұлы, бакалавр биологических наук, магистр биологических наук, научный сотрудник лаборатории токсикологии и фармакологии НЦБ. Имеет опыт работы с клеточными культурами, владеет биохимическими и молекулярно-биологическими методами исследования. В Проекте будет проводить биохимические исследования оценки противодиабетической эффективности испытуемых соединений in vitro. ORCID: 0000-0002-5653-4867.

– Жуликеева Айгерим Манарбековна, бакалавр биотехнологии, магистр биотехнологии, научный сотрудник лаборатории токсикологии и фармакологии НЦБ. Имеет большой опыт работы с лабораторными животными (мыши, крысы, хомяки, морские свинки, кролики), владеет гематологическими, биохимическими и молекулярно-биологическими методами исследования. В Проекте будет проводить исследования гипогликемического действия новых тиомочевинных производных на основе 3-аминопиридонов in vivo, оценку гемолитических свойств новых производных с помощью метода гемолиза ORCID: 0000-0001-6136-8093.

– Уразбаева Асель Саятовна – провизор, специальность фармация. Имеет опыт работы с клеточными культурами, владеет биохимическими и молекулярно-биологическими методами исследования. В Проекте будет проводить биохимические исследования оценки противодиабетической эффективности испытуемых соединений in vitro, оценку цитотоксичности испытуемых соединений in vitro с использованием МТТ-анализа на культурах клеток.

– Дашевская Наталья Викторовна, ветеринарный врач. Ответственна за надлежащее содержание лабораторных животных в виварии, организацию работы с лабораторными животными, контроль за манипуляции с лабораторными животными, эвтаназия лабораторных животных.

Публикации и охранные документы по теме проекта

1. Kayukova L., Vologzhanina A., Dorovatovskii P., Baitursynova G., Yergaliyeva E., Kurmangaliyeva A., Shulgau Z., Adekenov S., Shaimerdenova Z., Akatan K. Reaction Products of β-Aminopropioamidoximes Nitrobenzenesulfochlorination: Linear and Rearranged to Spiropyrazolinium Salts with Antidiabetic Activity // Molecules (2022), 27(7), 2181. Impact Factor: 4.412 (2020) (Q2) https://doi.org/10.3390/molecules27072181
2. Stalinskaya A.L., Shulgau Z.T., Sergazy Sh.D., Gulyaev A.E., Turdybekov D.M., Turdybekov K.M., Kulakov I.V. Synthesis, Structure, and Biological Activity of N-p-(Dimethylamino)-N′-(p-dimethylaminobenzylidene)-N,N′′-diphenylbenzohydrazonohydrazide // Russian Journal of General Chemistry (2022), 92, pages147–153. Impact Factor: 0.868 (2020) (Q4) https://doi.org/10.1134/S1070363222020025
3. Palamarchuk I.V., Shulgau Z.T.*, Sergazy Sh.D., Zhulikeeva A.M., Gatilov Yu.V., Kulakov I.V. Synthesis, Structure, and Hemorheological Activity of Pentasubstituted Cyclohexanol // Russian Journal of General Chemistry (2021), Vol. 91, No. 12, pp. 1–7. Impact Factor: 0.868 (2020) (Q4) DOI10.1134/S107036322112015X
4. Sergazy Sh., Gulyayev A., Amangeldiyeva A., Nurgozhina A., Nurgaziyev M., Shulgau Z., Chulenbayeva L., Khassenbekova Zh., Kushugulova A., Aljofan M. Antiradical and Cytoprotective Properties of Allium nutans L. Honey Against CCL4-Induced Liver Damage in Rats // Front. Pharmacol. (2021) IF (2020) = 5,810 (Q1). https://doi.org/10.3389/fphar.2021.687763
5. Sergazy S., Shulgau Z., Fedotovskikh G., Chulenbayeva L., Nurgozhina A., Nurgaziyev M., Krivyh E., Kamyshanskiy Ye., Kushugulova A., Gulyayev A., Aljofan M. Cardioprotective effect of grape polyphenol extract against doxorubicin inducedcardiotoxicity // Scientific Reports (2020). 10:14720 IF (2019)=3,998 (Q1) https://doi.org/10.1038/s41598-020-71827-9
6. Oleshchuk A.L.; Shulgau Z.T.; Seilkhanov T.M.; Vasilchenko A.S.; Talipov S.A.; Kulakov I.V. Synthesis and Biological Activity of 4-(Pyridin-3-yl)-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoic Acid Derivatives // Synlett (2020). Vol. 31:165-170. IF (2018)=2,418 (Q1) DOI: 10.1055/s-0037-1610738
7. Shulgau Z., Sergazy Sh., Krivoruchko T., Kenzhebayeva N., Sagindykova B., Gulyayev A. Osteoprotective properties of RNA-containing drug Osteochondrin S on the model of insufficiency of sex hormones in rats // Int. J. Morphol. – 2017. – Vol. 35 (4). – P. 1233-1238. IF (2017)=0,336 (Q3) DOI: 10.4067/S0717-95022017000401233
8. Kayukova L.A., Uzakova А.B., Baitursunova G.P., Dusembaeva G.Т., Shulgau Z.Т., Gulyayev A.Ye., Sergazy Sh.D. Inhibition of α-amylase and α-glucosidase by new b-aminopropionamidoxime derivatives // Pharmaceutical Chemistry Journal, Vol. 53, No. 2, May, 2019. IF (2017)= 0,679 (Q3) https://doi.org/10.30906/0023-1134-2019-53-2-37-41
9. Oleshchuk A.L.; Shulgau Z.T.; Seilkhanov T.M.; Vasilchenko A.S.; Talipov S.A.; Kulakov I.V. Synthesis and Biological Activity of 4-(Pyridin-3-yl)-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoic Acid Derivatives // Synlett. – 2020. – Vol. 31. – P. 165-170. IF (2018)=2,418 (Q1) DOI: 10.1055/s-0037-1610738
10. Oleshchuk A.L., Karbainova A.A., Krivoruchko T.N., Shulgau Z.T., Seilkhanov T.M., Kulakov I.V. Synthesis and biological activity of 3,5-diacetyl-2,6-dimethylpyridine derivatives // Chemistry of Heterocyclic Compounds 2019, 55(1), 47–51. IF (2017)=1,201 (Q3) DOI 10.1007/s10593-019-02417-5
11. Kulakov I.V., Matsukevich M.V., Shulgau Z.T., Sergazy Sh., Seilkhanov T.M., Puzari A., Fisyuk A.S. Synthesis and antiradical activity of 4-aryl(hetaryl)-substituted 3-aminopyridin-2(1Н)-ones // Chemistry of Heterocyclic Compounds. – 2015. – 51(11/12). – P. 991–996. IF (2015)=0.815 (Q3) https://doi.org/10.1007/s10593-016-1809-7
12. Kulakov I.V., Palamarchuk I.V., Shulgau Z.T., Seilkhanov T.M., Gatilov Yu.V., Fisyuk A.S. Synthesis, structure and biological activity 3- (arylmethyl) aminopyridine-2 (1H) -ones and 1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ones // Journal of Molecular Structure. – 2018. – Vol. 1166. – P. 262–269. IF (2017)=2,011 (Q3) DOI: https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2018.04.036
13. Sergazy Sh.; Vetrova A.; Orhan I.E.; Deniz F.S.S.; Kahraman A.; Zhang J.Y.,Aljofan M. Antiproliferative and cytotoxic activity of Geraniaceae plant extracts against five tumor cell lines // Future Science OA (2022, 8(2): FSO775. DOI10.2144/fsoa-2021-0109
14. Kayukova L.A., Uzakova А.B., Baitursunova G.P., Dusembaeva G.Т., Shulgau Z.Т., Gulyayev A.Ye., Sergazy Sh.D. Inhibition of α-amylase and α-glucosidase by new b-aminopropionamidoxime derivatives // Pharmaceutical Chemistry Journal, Vol. 53, No. 2, May, 2019. IF (2017)= 0,679 (Q3) DOI: https://doi.org/10.30906/0023-1134-2019-53-2-37-41
15. Nurgozhin T., Sergazy S.H., Adilgozhina G., Gulyayev A., Shulgau Z., Abuova G., Tritek V., Saparov A. Hepato- and Nephroprotective Effects of the Polyphenol Concentrate From Cabernet Sauvignon Grape Varieties Cultivated in Kazakhstan in the Experimental Model Of CCL4-Induced Toxicity // International Journal of Toxicological and Pharmacological Research. – 2017. – 9(3). – P. 179-188. IF (2015)=0,49 (Scopus)
16. Benassi E., Fan H., Sun Q., Dukenbayev K., Wang Q., Shaimoldina A., Tassanbiyeva A., Nurtay L., Nurkesh A., Kutzhanova A., Mu C., Dautov A., Razbekova M., Kabylda A., Yang Q., Li Z., Amin A., Li X., Xie Y. (2021). Generation of particle assemblies mimicking enzymatic activity by processing of herbal food: The case of Rhizoma Polygonati and other natural ingredients in traditional Chinese medicine. // Nanoscale Advances. – 2021. — Vol.3, №8. – P.2222–2235. https://doi.org/10.1039/d0na00958j
17. Kabulova A., Razbekova M., Xie Y., Dautov A., Wang Q., Fan H. Abstract 4759: Nanoscale Huangjing extract from Mount Tai displays enzyme and biofuel enhancing activity: Potential in precision anti-cancer therapy // Molecular and Cellular Biology / Genetics. – 2020. https://doi.org/10.1158/1538-7445.am2020-4759
18. Бокебаев Ж.Т., Кукиев И.С., Криворучко Т.Н., Серғазы Ш.Д., Шульгау З.Т., Толмачева О.В., Абуова Г.Т., Жаугашева С.К., Гуляев А.Е. Модифицированный гель на основе рекомбинантного ангиогенина человека: оценка по критериям антимикробного, противовоспалительного и ранозаживляющего эффектов // Eurasian Journal of Applied Biotechnology. – 2017. – № 1. – С. 32–37.
19. Шульгау З.Т., Серғазы Ш.Д., Федотовских Г.В., Криворучко Т.Н., Толмачева О.В., Сагиндыкова Б.А., Кенжебаева Н.Н., Жаугашева С.К., Гуляев А.Е. Кардиопротекторные свойства РНК-препарата RN-13 на модели доксорубициновой кардиомиопатии // Медицина и экология. – 2017. – № 4 (85). – С. 94–99.
20. Шульгау З.Т., Криворучко Т.Н., Толмачева О.В., Сергазы Ш.Д., Сагиндыкова Б.А., Гуляев А.Е. Исследование мутагенного потенциала РНК-содержащего препарата RN-13 в тесте Эймса // Вестник СурГУ. Медицина. – 2017. – № 4 (34). – С. 67-71.
21. Плотникова А.М., Плотникова Т.М., Шульгау З.Т., Федореев С.А., Кулеш Н.И., Мищенко Н.П., Василевская Н.А., Имбс Т.И., Глебко Л.И. Средство, обладающее гемореологической и антитромбоцитарной активностью // Пат. РФ № 2342944.
22. Шульгау З.Т., Гуляев А.Е., Сергазы Ш.Д., Дудикова Г.Н., Нургожин Т.С., Рязанов В.В., Кадыров Ж.Н. Жидкий безспиртовой пищевой концентрат полифенолов из винограда красных сортов // Патент РК на изобретение № 33342.
23. Каюкова Л.А.; Пралиев К.Д.; Дюсембаева Г.Т.; Гуляев А.Е.; Шульгау З.Т.; Сергазы Ш.Д.; Нургожин Т.С. Применение гидрохлорида О-пара- толуоил-β-(морфолин-1-ил)пропиоамидоксима в качестве противодиабетического средства // Патент РК на изобретение № 32421.
24. Кулаков И.В., Карбаинова А.А., Шульгау З.Т., Фисюк А.С. Пиридиновые производные бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-она) и бис(3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-2-она), обладающие анальгетической активностью // Патент РФ 2688217 C1.